北京哪家治疗白癜风医院最好 https://wapyyk.39.net/hospital/89ac7_labs.html我们都知道，皮肤是人体最大的器官。成人皮肤面积约为1.5-2.2平方米，厚度约为0.5-4毫米。作为人体的第一道生理防线和天然屏障，皮肤的重要性不言而喻。如今，随着科技的进步，继口服、注射之后的第三大给药途径已经出现，即经皮给药系统（TDDS,TransdermalDrugDeliverySystem）。药物可以通过皮肤使药物以恒定速率（或接近恒定速率）入体循环产生全身或局部治疗作用。
其实，皮肤给药对于人类而言并不陌生，随着人类文明的演进而不断发展，到20世纪后期成为一种普遍流行的给药技术。在这篇文章里，将带大家回顾皮肤给药发展的进化历史。
皮肤给药的雏形
皮肤给药的雏形最早可以追溯到原始社会，当时的人们面对自然灾害、猛兽天敌等威胁运用智慧寻求消除病痛的方法，在反复实践过程中，人们学会将泥土、树叶、草茎等捣烂涂敷加速外伤愈合。早在古埃及和古巴比伦时期（大约在公元前年），人们已经懂得提取植物、动物或者矿物的某些成分，构成了药膏、药水甚至是贴剂的雏形。随着文字记录的出现，这种治疗方式在历史上留下了越来越多的存证，例如苏美尔人的粘土片上有诸多记载。
中国古代关于贴敷技术最早的文字记载出自公元前3世纪《帛书·灸经》中，“蜢……以蓟印其中颠”，即当时的人们已经学会了用芥子泥贴敷百会穴，使局部皮肤发红，从而治疗毒蛇咬伤。此后的《黄帝内经》中也有“内者也可以外治”的记载，证明了贴敷疗法用于治病已经初见成型。早期的膏药通常含有诸多草药成分，辅以织物或纸张作为背衬，成为如今皮肤给药的前身。
除了医用之外，皮肤给药在古代也被应用在化妆品和其他皮肤产品之中，包括面霜、胭脂、粉底、眼影等。当时的古埃及人选择用油（例如蓖麻、橄榄和芝麻）、脂肪（主要是动物脂肪）、香料（例如苦杏仁、薄荷和迷迭香）等原料制作护肤品，铜矿石和铅矿石被用来制作眼影膏，赭石被用作嘴唇或者面部上色的颜料，石灰粉和油的混合物被用作洁面霜。而追溯到古罗马时期，素有“医圣“美誉的医学家盖伦经过长时间的研发与调配，将草药与其他辅料混合，创造了世界上第一款面霜的独特配方，甚至与现代面霜有着异曲同工之妙。
皮肤给药的发展初期
在中国，随着中药外治方法的不断创新，皮肤给药的运用也日趋成熟，并逐渐形成系统的理论。东汉末年著名医学家张仲景在《伤寒杂病论》中已列举了多种贴敷方药，以及烙、熨、外敷、药治等多种外治方法。东晋道教理论家、著名炼丹家和医药学家葛洪在《肘后备急方》中首次记载了用生地黄或枯萎根捣烂外敷治伤，用软膏剂贴敷疗金疮，并收录了大量外用膏药，如续断膏、丹参膏、雄黄膏、五毒神膏等，并注明了具体的制用方法。而明代医药学家李时珍在《本草纲目》中收载了不少穴位贴敷疗法并被人们广为熟知和广泛采用，其中吴茱萸贴足心治疗口舌生疮、黄连末调敷脚心治疗小儿赤眼至今仍在临床使用。
相较于起源中国的膏药，西方膏药的配方则会相对简单得多，因为它们大多只包含一种有效成分。例如在《美国药典》（USP）中列出的膏药包括适用于局部止痛剂的茄碱以及用作角质溶解剂的水杨酸等。被誉为“世界医学之父“的伊本·西那在《医典》中提出，涂抹在皮肤的药物不仅会产生局部疗效，更会通过影响皮肤下的直接组织，甚至产生全身作用。
近代皮肤给药的概况
年出版的拉丁文《德国药典》列出了28个药膏配方，但是，许多配方后来逐渐失传，在年的《德国药典2》中将贴剂数量减少至11个。到了19世纪晚期，西方人对于皮肤给药的效果持怀疑态度。年的一篇评论表明，当时的人们认为完整的人类皮肤对所有的外界物质是完全不渗透的，尽管-年代的《英国医学杂志》曾报道过因涂抹用茄科植物成分后引发的全身中毒的案例。
此时地球另一面的中国皮肤给药理论继续发展。清代程鹏程悉心博览、广搜药方数十载完成的《急救广生集》，囊括了多种外用治疗方法，其中针灸等延用至今，被证实确有疗效。而清代医家吴师机所著的《理瀹骈文》中也记载了敷、熨、涂、抹等数十种外治方法，用于包括风湿痹痛、跌打损伤等诸多外科疾患。对于经皮给药的机理，清代名医徐灵胎则论述道：“用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其胰理，通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较之服药尤有力，此至妙之法也。“
皮肤给药的进一步发展
年，Schwenkenbecker总结出，皮肤对脂溶性物质具有相对的渗透性，而对水和电解质则不具有渗透性。在20世纪初的法国，报道里多例由于使用了外用硝基苯或苯胺染料在衣服或鞋子上染色导致的中毒病历，大多发生在儿童身上，这也进一步证明了皮肤给药会导致全身作用。当时还有一名年轻人意外将一瓶苯酚溅到身上而导致死亡，这样证明了“过度接触涂抹在皮肤上的药物“可能会造成致命后果。在当时的动物实验中，将雌激素应用于切除卵巢的雌性小鼠的剃须背部皮肤，也会导致小鼠发情。在20世纪初医学家多次针对血液、尿液和粪便中的药物水平进行体内研究，证明了皮肤给药确实可以引发全身效果，药物或其他化合物可通过皮肤进入人体体循环。
新中国成立后，随着中医外治法专著的相继问世与科技的发展，新型外用皮肤给药得到广泛的临床运用，中药提取物与适宜的亲水性基质和适量比例的辅料混匀后涂抹于布上制成的外用制剂，备受使用者的认可和推崇。
提及TDDS贴剂，则与上述有所不同，其中增加了处方设计的概念。第一代经皮给药系统为传统的贴剂加上促透剂，包括可乐定透皮贴剂和雌激素贴剂；第二代经皮给药系统则在第一代的基础上利用促透技术来改善药物传递；第三代经皮给药系统则是利用尖端科技促进药物对皮肤的渗透。
第一代经皮给药系统
当今，有两种最基本的透皮贴剂类型，包括储库型（LiquidReservoirSystem）骨架型（AdhesiveMatrixSystem）。储库型贴剂是由背衬膜、药物储库、控释膜和胶黏层组成，其中背衬膜同时起到保护和黏合作用。世界上第一个透皮吸收制剂TransdermScop，以及雌二醇透皮贴剂Estraderm和睾丸酮透皮贴剂Androderm等，都属于储库型贴剂。
骨架型贴剂则将设计简化，由背衬膜、含药胶黏层（由胶黏层与药物融合而成）以及使用之前会除去的保护层组成。背衬膜虽然非常薄，但可以保护含药胶黏层，防止药物向外环境渗透。而在使用时，骨架型贴剂可以以稳定的速率持续释放药物，通过皮肤进入微循环和体循环。骨架型贴剂非常常见，除了上述的几款储库型贴剂之外，目前市场上的透皮贴剂几乎都为骨架型。
第二代经皮给药系统
第二代透皮贴剂通过破坏角质层的屏障功能并/或为药物分子通过皮肤表面提供某种驱动力，助力药物更好地通过皮肤传递。这种“破坏性”是可逆的，以避免对皮肤造成损伤。然而，这种方法有一定的局限性。皮肤作为人体的“天然屏障”，几乎不允许大分子药物以游离的形式通过。第二代经皮给药系统仅限于小的亲脂性分子，对于大分子或亲水性分子影响不大。第二代经皮给药系统的增强方式包括化学促透剂、温和加热以及离子导入。
第三代经皮给药系统
第三代透皮贴剂旨在通过尖端科技促渗，让大分子能够进入体循环，例如离子导入法既可用于传递芬太尼等小分子，又可以让更大的分子通过皮肤。
例如，有一种分子量稍大的寡肽-用于治疗不孕症的人类促性腺激素释放激素(GnRH)，被用SmartPatch离子导入法进行二期临床试验。临床试验在年1月完成，来自35个地区、年龄从18到38岁不等的位受试者，以每90分钟10mg的GnRH的脉冲给药方式模拟人体的荷尔蒙释放模式，连续21天每12小时更换一次贴剂。根据年8月的报道显示，脉冲给药GnRH的排卵率与其他标准疗法的排卵率相似。
热消融（ThermalAblation）是第三代透皮给药技术的另一种方法。通过热消融技术可以破坏角质层，在很短的时间内（微至毫秒）将皮肤加热到度，并在角质层中形成无痛、可逆的微通道，从而在不会损伤皮下组织的情况下传递药物。由EchoTherapeutics公司开发的PreludeSkinPrepSystem就是利用热消融技术，它易使用、成本低、可手持、无痛。PreludeSkinPrepSystem还包含一个反馈控制系统，用于在不损伤皮下组织的情况下实现药物的最佳渗透性。AlteaTherapeutics公司的PassPort系统也是如此，它是首款能够传递大量亲水性药物的透皮贴剂之一，可输送多达10mg的蛋白质以及超过mg的亲水性药物。之前，PassPort系统在传递小的有机分子方面已经被证明是有效的，包括氢吗啡酮、吗啡和芬太尼等。PassPort芬太尼贴剂的尺寸小于传统芬太尼贴剂，而热消融贴剂的表面积仅为1cm2。作为对比，市面上的芬太尼贴剂面积为5cm2。同时根据研究表明，相较于传统的贴剂，热消融具有更高的血清浓度。PassPort系统也被证明在经皮传递胰岛素方面有效，与口服剂型或贴剂不同，糖尿病患者必须每天接受多次胰岛素注射，且自从20世纪20年代引入胰岛素以来，胰岛素的输送一直没有显著的进步。根据I期临床试验表明，PassPort系统能够通过皮肤释放具有治疗效果的大量胰岛素，为糖尿病患者带来福音。
超声促渗技术也是第三代透皮给药技术之一。多年来，理疗学家使用超声波将包括地塞米松、酮洛芬或利多卡因等小分子药物传递给他们的病人，这与我们比较熟悉的用超声波进行体外碎胆结石和肾结石是同一原理。当超声波被应用于透皮给药技术时，有两种作用机制。首先，超声波作用于皮肤表面，增强脂质双分子层的流动性，并通过跨细胞途径增强皮肤的通透性。这有助于包括利多卡因等小分子的传递，但是对于蛋白质或疫苗等大分子，则不会有太大的帮助。而另一种作用机制是利用超声波的空化效应，即小气泡的形成。当小气泡聚集在角质层表面破裂时，角质层会形成小孔便于大分子传递。这一作用原理，已经在胰岛素、肝素、破伤风类毒疫苗中得到试验。
此外，第三代透皮给药技术还包括了微针技术。微针的目的是穿透角质层，在不触及底层组织神经的情况下传递药物。微针的长度可达至微米，并以针阵列的方式组合，每平方厘米可容纳至个微针。微针的材料包括硅、金属、糖和塑料，中间可以是中空的，便于存储和传递药物，或可涂上传递药物的活性成分并溶解在皮肤中。固体微针的阵列甚至可以通过刺穿角质层，能够有效传递药物并便于药物溶液进入真皮层。
尽管科学技术突飞猛进，但是透皮贴剂也经历了数年的沉寂。直到年，透皮贴剂迎来了爆发期，日本制药公司参与开发的3款新型透皮贴剂产品获得全球主要监管机构批准上市，即治疗精神分裂症的布南色林(Blonanserin），治疗精帕金森症的盐酸罗匹尼罗(RopiniroleHydrochloride)，以及治疗精神分裂症的阿塞那平(Asenapine)。巧合的是，这3款新型透皮贴剂不仅适应症相似，还都回归了第一代骨架型的设计方式。经历了历史的沉淀与市场的检验，骨架型透皮贴剂在接受度与认可度上均被证明了其优势。
透皮给药技术已俨然成为继口服、注射之后的第三大给药途径，形成一种新的用药潮流，如今资本、政策都已经
